Презентация на тему: Фармакология ингибиторов АПФ

ММА им.И.М.Сеченова.Каф.фармакологии фарм.ф-та Фармакология ингибиторов АПФ Докладчик –РОМАНОВ Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та ММА им.И.М.Сеченоваглавный специалист отдела клинических исследований.

ОПРЕДЕЛЕНИЕИнгибиторы АПФ - это гуморальные гипотензивные средства, снижающие активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, АКФ, ди-пептидил-карбокси-пептидазы) в эндотелии сосудов.АТ-IАПФАТ-II

Классификация ингибиторов АПФ (50, в РФ-32)1. Сульфгидрильные (SH-) - с начала 1970-х гг.Каптоприл*+, Алтиоприл**, Метиоприл**, Алацеприл**, Зофеноприл**2. Карбоксильные (С=О)Лизиноприл+*, Эналаприл**+, Хинаприл**, Квинаприл**, Рамиприл**, Беназеприл**, Периндоприл**, Спираприл**, Трандолаприл**, Цилазаприл**+, Моэксиприл**3. Фосфонильные (-РО2-)Фозиноприл** +4. Гидроксаминовые (NH2-)Индраприл*** - препараты прямого действия** - пролекарства - в печени метаболизируются в «-аты» (-СООН)+ - входят в Перечень ДЛО

Общее свойство всех ингибиторов АПФ - влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую и каллекреин-кининовую системы регуляции артериального давления

Первичные фармакологические реакции1. Взаимодействие с атомом Zn в молекуле АПФ. Инактивация АПФ и подавление активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем. 2. Дозозависимый характер угнетения АПФ. Периндоприл в дозе 2 мг ингибирует АПФ на 80% на пике действия и на 60% - через 24 часа. В дозе 8 мг ингибирующая способность возрастает до 95% и 75% соответственно. 3. Уменьшение уровня ангиотензина II в плазме.Уменьшает выброс НА из пресинаптических окончаний СНС. Ограничивает высвобождение Ca2+ из саркоплазм. ретикулума.Снижает продукцию и высвобождение альдостерона из надпочечников (выведение Na и воды). 4. Снижение активности кининазы.Стимуляция брадикининовых рецепторов способствует высвобождению ЭРФ и вазодилатирующих ПГ (Е2, I2).

Фармакологические эффекты ИАПФ1. Сосудистые:Вазодилатация системная артериальная вазодилятация ( постнагрузки) венозная вазодилятация ( преднагрузки) коронарная вазодилятация профилактика сосудистого спазма Вазопротекция восстановление функции эндотелия сосудов снижение агрегации тромбоцитов снижение уровня фибриногена обратное развитие гипертрофии стенок артерий и артериол 2. Органопротективные: Кардиопротекция - уменьшение гипертрофии миокарда с увеличением соотношения миоциты / коллаген Нефропротекция

Различия между ИАПФ определяются их структурой Каптоприл Фозинаприлат (фосфонилиная группа)Эналаприлат (карбоксильная группа)

Следствия различий в структуре ИАПФ 1. Способность проникать в различные ткани- Квинаприл - самый липофильный - ингибирует АПФ в плазме, легких, почках, сердце, не попадает в головной мозг и гонады. - Лизиноприл - гидрофильный - не «уходит» в жировую ткань, не метаболизируется в печени (для тучных, при поражении печени).- Рамиприл, трандалоприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности ингибировать АПФ в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте. 2. Степень проникновения препаратов в ткани Высоко липофильные (квинаприл), легче проникают в ткани по сравнению с эналаприлом, рамиприлом, периндоприлом.3. Выраженность угнетения АПФ- Сродство квинаприла к АПФ в 30-300 раз сильнее, чем каптоприла, лизиноприла, рамиприла или фозиноприла. - Комплекс рамиприл-АПФ в 72 раза стабильнее, чем комплекс каптоприл-АПФ.

Отличия отдельных ИАПФ - продолжение4. По продолжительности угнетения АПФКаптоприл (Т1/2 = 2 часа) < Квинаприл (3 часа) < Цилазаприл (4 часа) < Периндоприл (9 часов) < Эналаприл (11 часов) < Рамиприл, Фозиноприл (12 часов) < Лизиноприл (13 часов) < Трандолаприл (20 часов) < Беназеприл (21 час) < Спираприл (40 часов)5. По терапевтическим дозам (по K.A. Johnson, 1995)Ингибитор АПФ Средняя доза, мгКаптоприл (Капотен) 25Квинаприл (Аккупро) 19,9Фозиноприл (Моноприл) 15,9Эналаприл (Ренитек) 10,2Рамиприл (Тритаце) 5,46. По путям выведенияИАПФ в основном выводятся почками (трандолаприл - печенью). С двойным компенсаторным путем выведением (спираприл, квадроприл, фозиноприл) - при f почек (у 36,2% пожилых). Чем выше сродство к АПФ, тем меньше доза, длительнее эффект и меньше суточные колебания АД

1-й препарат из группы ингибиторов АПФ(SH-группы - инсулинорезистентность)препарат I поколения (короткодействующий) КАПТОПРИЛТаблетки (5 разных дозировок) - по 6,25; 12,5; 25; 50; 100 мг.В Российской Федерации - 46 лекарственных препаратов, зарегистрированных под 22 названиям:Синонимы: Ангиоприл-25, Апо-Капто, Ацетен, Веро-Каптоприл, Капокард, Капотен, Капто, Каптоприл, Каптоприл Гексал, Каптоприл Стада Международный, Каптоприл ШенТон, Каптоприл-Акри, Каптоприл-Биосинтез, Каптоприл-КМП, Каптоприл-Н.С., Каптоприл-Тева, Каптоприл-Ферейн, Каптоприл-ФПО, Каптоприл-Эгис, Катопил, Рилкаптон.Эналаприл - таблетки по 2,5, 5, 10, 20 мг - 28 названий 74 ЛП. + ампулы для в/венного введения (1,25 мг в 1 мл)

КАПТОПРИЛ (Captopril) С позиций доказательной медицины (EBM)достоверность условно разделяют на 4 уровня: А, В, С и DВысокая достоверностьУмеренная достоверностьНеопределенная достоверностьОснована на заключениях систематических обзоровОснована на результатах нескольких независимых РКИОснована на результатах КИ без рандомизацииУтверждение основано на мнении экспертовФармакологические эффекты каптоприла: АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЙВ. Сосудорасширяющий эффект - начало - через15-60 мин после приема, длительность - 4-6 (до 12) час.Эналаприл (Enalapril) - соответственно 1-2 часа, и до 24 часов.

Механизм гипотензивного действия образования вазоконстриктора ангиотензина II секреции альдостерона ( натрийурез) продукции антидиуретического гормона (вазопрессина) инактивации предсердного Na+-уретического гормона инактивации вазодилататора брадикинина активности симпато-адреналовой системы выхода из эндотелия оксида азота (ЭРФ) активности фосфолипазы мембран ( синтеза ПГЕ2)Другие эффекты ингибиторов АПФ содержания в крови калия и магния проницаемость мембран клеток для глюкозы содержания в крови ЛПВП гипертрофии, ишемии и гипоксии миокарда.

КАПТОПРИЛ и ЭНАЛАПРИЛ Показания к применению и дозирование:АГВ - от 25 до 150 мг в сутки (Эналаприл - от 2,5 до 40 мг)Хроническая сердечная недостаточность I-III степениА (в комплексной терапии) - от 25 до 150 мг в сутки (от 2,5 до 40 мг)Нарушения функции левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда при клинически стабильном состоянииА - от 25 до 150 мг в суткиДиабетическая нефропатия на фоне инсулинзависимого СД (при альбуминурии более 30 мг/сут.)А (20 мг/сутки), диабетическая ретинопатияВ - от 25 до 100 мг в сутки.Эналаприл - комплексная терапия инфаркта миокардаА - от 2,5 до 20 мг в сутки с 7-14В дня после инфаркта длительно (более 1 года) и профилактика коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочкаВ- от 2,5 до 20 мг в сутки.Таблетки принимают внутрь 2-3 (1-2) раза в сутки за 1 час до еды.Максимальная суточная доза - 450 мг (эналаприл - 40 мг).

ИАПФ и ХСН Ингибиторы АПФ - единственная группа препаратов, о которых известно, что они способны улучшать прогноз жизни больных ХСН: по данным 32 РКИ их применение позволило снизить смертность на 23% и уменьшить общее число случаев госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН на 35%. В сравнительных РКИ показано преимущество терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) по сравнению с фармакотерапией СГ (дигоксином). Применение ингибиторов АПФ при лечении ХСН позволяет достигнуть положительной динамики состояния при предшествующей малоэффективной терапии.

КАПТОПРИЛ и ЭНАЛАПРИЛ Побочные эффекты:Встречающиеся часто (> 1%) - Гипотензия В - у 40% (головокружение, обморок) - обычно возникает через 1 час после приема 6,25 - 12,5 мг., (эналаприл - у 15%В) Сухой кашельВ - у 2,7 - 37% (эналаприл - у 5 - 68%В) Кожная сыпьВ - у 3,5 - 8% (<0,5%B), отек Квинке (0,4%B), головная боль (эналаприл - у 20%В), гиперкалиемия, нарушение вкуса (синдром «обожженного языка»).Протеинурия - у 1% при приеме > 150 мг в сутки, (эналаприл - у 1,4%)Гиперкалиемия - у 1,2%ВВстречающиеся редко (< 1%) - Боль в грудной клетке, нейтропения, агранулоцитоз, необычная усталость (5,8%В), тошнота, диарея, гепатотоксическое действие, панкреатит.

КАПТОПРИЛ и ЭНАЛАПРИЛ Передозировка:Гипотензия (головокружение, обморок).Лечение - коррекция гипотензии, дегидратации и электролитных нарушений.Возможно применение гемодиализа.Абсолютные противопоказания:Гиперчувствительность, ангионевротический отек (на фоне ингибиторов АПФ в анамнезе), порфирия, беременность, кормление грудью, детский возраст.

КАПТОПРИЛ и ЭНАЛАПРИЛ Относительные противопоказания (с осторожностью):Двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, тяжелая почечная недостаточность (протеинурия > 1 г/сут), заболевания почек в анамнезе (повышается риск развития протеинурии),Печеночная недостаточность,Тяжелые аутоиммунные заболевания (СКВ, склеродермия),Угнетение костномозгового кроветворения,Кардиогенный шок, артериальная гипотензия, тахикардия, выраженный аортальный или митральный стеноз, ишемия мозга. Ангионевротический отек в анамнезе.Первичный гиперальдостеронизм, азотемия, гиперкалиемия.Беременность, кормление грудью.

ПРИНЦИПЫ использования ингибиторов АПФ при АГ 1. МОНОТЕРАПИЯ - на любой стадии АГ2. При неэффективности - + диуретики или БКК. Особенно показаны при сочетании АГ с гипертрофией ЛЖ, ЗСН, ИБС (в том числе после ИМ), стенозом почечной артерии, гиперлипиде-мией, СД и диабетической нефропатией, ХОБЛ

ВОЗМОЖНЫЕ КОМБИНАЦИИ Диуретики (с гидрохлортиазидом - в перечне ДЛО) - блокаторыБККПразозинРезерпинМетилдофаМиноксидилГормонзаместительная терапия - (моэксиприл - у женщин после менопаузы)

КАПТОПРИЛ и ЭНАЛАПРИЛ Клинически значимые взаимодействия:Алкоголь, диуретики, средства, снижающие АД -усиление гипотензивного эффектаНПВП (особенно индометацин), эстрогены, симпа-томиметики-ослабление гипотензивного эффектаЦиклоспорин, калийсберегающие диуретики, калийсодержащие препараты, заменители соли - гиперкалиемия (требуется частое определение в сыворотке). Препараты лития - гиперлитиемия.Сульфанилмочевинные - усиление гипогликемииСредства, угнетающие костный мозг - повышение риска нейтропении и/или агранулоцитоза