Презентация на тему: антифосфолипидный синдром

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС) Синдром Хьюза (Hughes) - симптоокомплекс, в основе которого лежит появление аутоантител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам аФЛ являются серологическим маркером и «патогенетическим» медиатором своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения

В 1986г. – получил название В 1986г. – получил название АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ В 1994г. – СИНДРОМ Хьюза (Hughes)

МКБ-10 • D89.9 Нарушение, вовлекающее иммунный механизм, неуточнённое МКБ-10 • D89.9 Нарушение, вовлекающее иммунный механизм, неуточнённое

Распространенность в популяции Распространенность в популяции аФЛ у здоровых от1 до 12% Чаще выявляется у женщин при первичном синдроме – 3,5:1, вторичном – 7,5:1

ПЕРВИЧНЫЙ ПЕРВИЧНЫЙ ВТОРИЧНЫЙ Аутоиммунные заболевания (СКВ, ревматоидный артрит, склеродермия) Злокачественные новообразования Медикаментозно обусловленный Инфекционные заболевания Поздние стадии почечной недостаточности 3. КАТАСТРОФИЧЕСКИЙ - тяжелого течения с развитием мультиорганного тромбоза, СПОН, на фоне высокого титра аФЛ

хирургические вмешательства хирургические вмешательства в том числе даже небольшие (экстракция зуба, кюретаж матки, биопсия) отмена антикоагулянтов использование некоторых лекарственных препаратов (чаще всего оральных контрацептивов) онкологические заболевания инфекция генетические формы тромбофилии (особенно неблагоприятны мультигенные формы тромбофилии)

Вирусные и бактериальные инфекции: Вирусные и бактериальные инфекции: Цитомегаловирус «перекрестное реагирование» β-гемолитический стрептококк гр.А антител к инф. агентам Staphylococcus aureus с β2-ГП-I и КЛ Hemophilus influenzae молекулярная мимикрия Neisseria gonorrhoea Генетический фактор связь между гиперпродукциейАФС и аллелями HLA (DR7, DQBj, DR4, нулевой аллель Сф) связь между гиперпродкцией аФЛ и генетически обусловленным дефектом в системе комплемента (дефицит С4а/С4в) точечные мутации β2-ГП-I

АТ к кардиолипину (анионный фоcфолипид) АТ к кардиолипину (анионный фоcфолипид) IgG, IGM, IgA волчаночный антикоагулянт (ВА) IgG, IGM Ig, взаимодействующие с фосфолипидной порцией протромбин-активаторного комплекса Бета2 –гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипидные антитела - подавляют естественную антикоагуляционную активность β2-гликопротеин-I АТ, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана)

β2-гликопротеин-I β2-гликопротеин-I протромбин белок С - главную роль в возникновении тромбофилии при АФС играют повреждения в системе протеина С белок S аннексин V тромбомодулин факторы V, VII, XII кининоген гепарин

«Аутоиммунные» антифосфолипидные антитела «Аутоиммунные» антифосфолипидные антитела анти-β2-ГП-I-антитела кардиолипин β2-гликопротеин- I «Инфекционные» антифосфолипидные антитела антифосфолипидные антитела кардиолипин

ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ аФЛ АКТИВНОСТИ аФЛ

аФЛ ингибируют систему протеина С несколькими путями: аФЛ ингибируют систему протеина С несколькими путями: а) ингибируют формирование тромбина, который является активатором протеина С (тромбиновый парадокс);     б) ингибируют активацию протеина С тромбином через образование антител к тромбомодулину, который тормозит активность тромбина;     в) вызывают развитие приобретенной резистентности к активированному протеину С (АРС):    • через ингибирование его сборки на поверхности фосфолипидных матриц;     • через прямую ингибицию АРС;     • через ингибицию кофакторов АРС - факторов Vа и VIIIа;  г) антитела приводят к развитию приобретенного дефицита протеина С и/или протеина S.

аФЛ (анти-β2-ГП-I-АТ) аФЛ (анти-β2-ГП-I-АТ) TLR NF-kΒ + IkΒ Ферменты воспаления белки острой фазы , молекулы Цитокины: Прокоагулянты: адгезии ФНО-α, ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-8 ТФ, ИАП-1 В О С П А Л Е Н И Е ТРОМБОФИЛИЯ ТФ – тканевой фактор, ИАП-1 – ингибитор активации плазминогена

1.аФЛ тромбоцит индукция фосфорилирования р38 МАРК* 1.аФЛ тромбоцит индукция фосфорилирования р38 МАРК* Ингибирование синтеза простациклина тромбоцитами Повышение продукции тромбоксана А2 агрегация тромбоцитов Повышение экспрессии Р-селектина 2. Антитромбоцитарные антитела также способны активировать тромбоциты (в качестве антигенной мишени-посредника - β2-GPI + ФЛ) 3. Тромботическая тромбоцитопения сопровождается гиперкоагуляцией (тромбоцитарные тромбы – феномен «белого сгустка») *митоген-активированная протеинкиназа

Один лишь синтез аФЛ не может спровоцировать клинически значимые изменения гемостаза Один лишь синтез аФЛ не может спровоцировать клинически значимые изменения гемостаза «первый удар» - действие аФЛ – создают условия для гиперкоагуляции «второй удар» - формирование тромба индуцируется медиаторами, усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ (наличие других факторов риска гиперкоагуляции)

Венозный тромбоз Венозный тромбоз - глубокие вены нижних конечностей - почечные вены (нефротический синдром) - печеночные вены (синдром Бадда-Киари) Артериальный тромбоз ишемия и гангрена нижних конечностей Синдром дуги аорты асептический некроз головки бедра

Тромбоз артерий головного мозга »» Тромбоз артерий головного мозга »» транзиторные ишемические атаки рецидивирующие инсульты мигренеподобные головные боли хорея поперечный миелит А также прогрессирующие слабоумие др. психические нарушения Синдром СНЕДДОНА – сетчатое ливедо, рецидивирующие тромбозы церебральных артерий и артериальная гипертензия

Тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда Тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда Острый или хронический тромбоз мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий »» нарушение сократит. функции миокарда Поражение клапанов сердца Формирование внутрипредсердных тромбов Артериальная гипертензия (лабильная или стабильная), обусловленная тромбозом почечных сосудов, инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек, развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий

Синдром Бадда-Киари – тромбоз печеночных вен Синдром Бадда-Киари – тромбоз печеночных вен Тромбоз артерий »» инфаркт печени

Сетчатое ливедо (сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях) Сетчатое ливедо (сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях) Поверхностная сыпь в виде точечных геморрагий Некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей Трофические язвы нижних конечностей Кровоизлияния в подногтевое ложе (симптом «занозы»)

Тромбоэмболии легочной артерии Тромбоэмболии легочной артерии Тромботическая легочная гипертензия, обусловленная местным тромбозом легочных сосудов

АКТИВАЦИЯ АКТИВАЦИЯ КОМПЛЕМЕНТА ФНО-α + некротизированю, апоптозные клетки СПОНТАННЫЙ АБОРТ

«Аутоиммунные» антифосфолипидные антитела «Аутоиммунные» антифосфолипидные антитела β2-ГП-I-антитела п о в е р х н о с т ь к л е т о к т р о ф о б л а с т а β2-гликопротеин- I фосфатидилсерин

наиболее тяжелая форма АФС наиболее тяжелая форма АФС проявляется - множественными тромбозами жизненно важных органов - развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) - высоким титром антифосфолипидных антител

В 50% развивается на фоне первичного АФС В 50% развивается на фоне первичного АФС В 14% - вторично при СКВ В 3% - на фоне других заболеваний соединительной ткани (ревматоидный артрит, склеродермия, системный некротизирующий васкулит) У женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин В 45% случаев КАФС является первым проявлением заболевания По данным проф. А.Д.Макацария

   При КАФС за короткий промежуток времени (в течение 1 нед) происходит развитие множественных тромбозов различных органов    При КАФС за короткий промежуток времени (в течение 1 нед) происходит развитие множественных тромбозов различных органов В противоположность некатастрофическому АФС наблюдается множественная окклюзия сосудов мелкого калибра наиболее характерны почечные, легочные, церебральные и гастроинтестинальные тромбозы часто встречаются атипичные для АФС тромбозы: надпочечниковые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, кожные, тромбозы поджелудочной железы, предстательной железы; тромбозы могут лежать в основе развития бескаменного холецистита, язв ЖКТ

«массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза» «массивное тромбообразование влечет за собой прогрессирование тромбоза» Прогрессирующая активация образования тромбина Угнетение фибринолиза за счет ИАП-1 Потребление антикоагулянтных факторов (протеина С и S, АТ III) Развитие массивного тканевого повреждения Выброс цитокинов Развитие ДВС-синдрома ССВО

ЦИТОКИНЫ ЛПС и др. лиганды ЦИТОКИНЫ ЛПС и др. лиганды ХЕМОКИНЫ Toll –рецепторы активация тромбоцитов ФАТ NO ТФ IXa КАМ VIIa VIIIa Xa моноцит протромбин тромбин фибриноген фибрин Воспаление Иммунный ответ Коагуляция ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, МХБ-1 и др. _________________________________________________________________________________ Эндотелий

Пациентка С., 24 лет, доставлена в родильный дом с жалобами на чувство «нехватки» воздуха, затрудненный выдох, сердцебиение, беспокоящие женщину на протяжении последних 4-5 дней. Частота дыхания при поступлении 21/мин, ЧСС 90 уд/мин. Пациентка С., 24 лет, доставлена в родильный дом с жалобами на чувство «нехватки» воздуха, затрудненный выдох, сердцебиение, беспокоящие женщину на протяжении последних 4-5 дней. Частота дыхания при поступлении 21/мин, ЧСС 90 уд/мин. Из анамнеза: соматический анамнез не отягощен. Акушерский анамнез: Бесплодие в течение 5 лет. Первая беременность в 23 года – самопроизвольный выкидыш в сроке 13 нед. Причина не ясна. Вторая беременность – настоящая, срок 30-31 нед. Данная беременность протекала с ранних сроков с угрозой прерывания. В сроке 12-14 нед по поводу начавшегося выкидыша находилась на стационарном лечении. По УЗИ – синдром задержки внутриутробного развития плода II степени. Объективно при поступлении: состояние средней тяжести, кожные покровы бледные, отеков нет. ЧСС 90 уд/мин, АД 100/60 мм.рт.ст., акцент второго тона над легочной артерией, ЧД - 21/мин, печень не увеличена. Больная сидит в постели, не может лежать на левом боку. Клинический анализ крови: Hb 123 г/л, эритроциты 4,01·109/л, тромбоциты 279·109/л, СОЭ 25 мм/час. Общий анализ мочи, биохимический анализ крови в пределах нормы. Рентгенограмма: патологии не выявлено. ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 90/мин, отклонение электрической оси вправо, P-pulmonale в отведениях III, aVF, V1, V2. Гемостазиограмма: функция тромбоцитов в пределах нормы, РКМФ +++, D-димер – 3мкг/мл (норма до 0,5 мкг/мл).

Вопросы: Вопросы: 1. Какие формы патологии выявлены у больной? 2. Какие дополнительные методы исследования необходимо провести для уточнения диагноза?

Ответы: Ответы: 1. Признаки перегрузки правых отделов сердца, легочная гипертензия. Активация коагуляции. ТЭ мелких ветвей легочной артерии. Синдром задержки внутриутробного развития плода. 2. ЭХО КГ: пролапс митрального клапана, давление в легочной артерии 30 мм. рт.ст. (в норме < 25 мм. рт.ст.). Незначительная гипокинезия правого желудочка. 3. УЗИ вен нижних конечностей и наружной подвздошной вены: патологии не выявлено. 4.Антитела к фосфолипидам: проба на волчаночный антикоагулянт (ВА) положительная; АТ к кардиолиину – 8 Ед/мл (N< 10 Ед/мл), антитела к бета-2-гликопротеину I – 34 Ед/мл (N< 10 Ед/мл).

Вопросы: Вопросы: 1. О каком диагнозе может идти речь в данном случае? Обоснуйте. 2. Какие исследования оказались малоинформативными для постановки диагноза? 3. Опишите алгоритм лечения данного состояния.

Ответы: Ответы: 1. ТЭ мелких ветвей легочной артерии. Антифосфолипидный синдром.Беременность 30-31 нед. Синдром задержки внутриутробного развития плода II степени. ТЭЛА подтверждают клинические данные: чувство нехватки воздуха, сердцебиение, одышка, невозможность принять горизонтальное положение. Физикальные данные: акцент второго тона над легочной артерией, тахикардия, тахипноэ, ЭКГ: признаки перегрузки правых отделов сердца, ЭХО КГ: легочная гипертензия давление в легочной артерии 30 мм. рт.ст. (в норме < 25 мм. рт.ст.). При анализе гемостазиограммы признаки ДВС-синдрома, активация коагуляции, положительная проба на ВА, кардиолипины, антитела к бета-2-гликопротеину - признаки АФС. Наличие АФС также объясняется самопроизвольный аборт в анамнезе, а также угроза прерывания беременности и синдром задержки развития плода. Несмотря на низкий титр антикардиолииновых антител, диагноз АФС в данном случае можно с уверенность поставить на основании клинической картины (венозные тромбы – один из диагностических критериев АФС), при этом достаточно, чтобы был положительный только один лаб. тест на аФЛ (ВА, АКЛ или антибета-2-гликопротеин 1). Подтверждает диагноз акушерский анамнез.

При анализе гемостазиограммы признаки ДВС-синдрома, активация коагуляции, положительная проба на ВА, кардиолипины, антитела к бета-2-гликопротеину - признаки АФС. Наличие АФС также объясняется самопроизвольный аборт в анамнезе, а также угроза прерывания беременности и синдром задержки развития плода. Несмотря на низкий титр антикардиолииновых антител, диагноз АФС в данном случае можно с уверенность поставить на основании клинической картины (венозные тромбы – один из диагностических критериев АФС), при этом достаточно, чтобы был положительный только один лаб. тест на аФЛ (ВА, АКЛ или антибета-2-гликопротеин 1). Подтверждает диагноз акушерский анамнез. При анализе гемостазиограммы признаки ДВС-синдрома, активация коагуляции, положительная проба на ВА, кардиолипины, антитела к бета-2-гликопротеину - признаки АФС. Наличие АФС также объясняется самопроизвольный аборт в анамнезе, а также угроза прерывания беременности и синдром задержки развития плода. Несмотря на низкий титр антикардиолииновых антител, диагноз АФС в данном случае можно с уверенность поставить на основании клинической картины (венозные тромбы – один из диагностических критериев АФС), при этом достаточно, чтобы был положительный только один лаб. тест на аФЛ (ВА, АКЛ или антибета-2-гликопротеин 1). Подтверждает диагноз акушерский анамнез.

2. Неинформативно: рентгенография легких – низкая чувствительность для диагностики ТЭЛА, особенно при поражении мелких ветвей. УЗИ нижних конечностей – далеко не всегда удаётся выявить источник тромбов. При беременности наиболее частым источником является подвздошный сегмент и вены таза. 2. Неинформативно: рентгенография легких – низкая чувствительность для диагностики ТЭЛА, особенно при поражении мелких ветвей. УЗИ нижних конечностей – далеко не всегда удаётся выявить источник тромбов. При беременности наиболее частым источником является подвздошный сегмент и вены таза. Дополнительные методы обследования: чреспищеводная ЭхоКГ, КТ грудной клетки. 3. См. приложение Так как нарушения гемодинамики отсутствуют тромболитическая терапия не показана. Показано применение антикоагулянтов: низкомолекулярные гепарины в течение оставшейся беременности. НМГ отменить за 24 час до родов и возобновить через 6-8 час после родоразрешения на 10 дней с переходом на непрямые антикоагулятны (варфарин), которые следует принимать не менее 6 мес для профилактики рецидивов тромбов..