Вторая дочь великого герцога Гессен-Дармштадтского Людвига IV и принцессы Алисы, внучка английской королевы Виктории. Её младшая сестра Алиса позднее, в ноябре 1894 года, стала российской императрицей Александрой Фёдоровной, выйдя замуж за российского императора Николая II. Вторая дочь великого герцога Гессен-Дармштадтского Людвига IV и принцессы Алисы, внучка английской королевы Виктории. Её младшая сестра Алиса позднее, в ноябре 1894 года, стала российской императрицей Александрой Фёдоровной, выйдя замуж за российского императора Николая II.
В качестве супруги московского генерал-губернатора (великий князь Сергей Александрович был назначен на этот пост в 1891) организовала в 1892 Елисаветинское благотворительное общество, учреждённое для того, чтобы «призревать законных младенцев беднейших матерей, дотоле помещаемых, хотя без всякого права, в Московский Воспитательный дом, под видом незаконных». Деятельность общества вначале проходила в Москве, а затем распространилась и на всю Московскую губернию. Елисаветинские комитеты были образованы при всех московских церковных приходах и во всех уездных городах Московской губернии. Кроме того, Елизавета Фёдоровна возглавила Дамский комитет Красного Креста, а после гибели супруга она была назначена председательницей Московского управления Красного Креста.
4 февраля 1905 её супруг был убит террористом Иваном Каляевым, который метнул в него ручную бомбу. Тяжело переживала эту драму. Греческая королева Ольга Константиновна, двоюродная сестра убитого Сергея Александровича, писала: «Это чудная, святая женщина — она — видно, достойна тяжелого креста, поднимающего ее все выше и выше!». Позднее великая княгиня посетила в тюрьме убийцу: она передала ему прощение от имени Сергея Александровича, оставила ему Евангелие. Более того, она подала прошение императору Николаю II о помиловании террориста, но оно не было удовлетворено. 4 февраля 1905 её супруг был убит террористом Иваном Каляевым, который метнул в него ручную бомбу. Тяжело переживала эту драму. Греческая королева Ольга Константиновна, двоюродная сестра убитого Сергея Александровича, писала: «Это чудная, святая женщина — она — видно, достойна тяжелого креста, поднимающего ее все выше и выше!». Позднее великая княгиня посетила в тюрьме убийцу: она передала ему прощение от имени Сергея Александровича, оставила ему Евангелие. Более того, она подала прошение императору Николаю II о помиловании террориста, но оно не было удовлетворено. После гибели мужа Елизавета Фёдоровна заменила его на посту Председателя Императорского Православного Палестинского общества и исполняла эту должность с 1905 по 1917 годы.